功能醫學在阿茲海默症/失智症中的六步驟應用

阿茲海默症已經逐漸變成世界性的主流醫學議題,在美國甚至已經成為前三大死亡原因,但是由於阿茲海默症的疾病表現多元,包含個性改變、認知障礙、情緒障礙、記憶力喪失等,其成因又同時和生活型態、睡眠品質、飲食習慣、營養狀態、賀爾蒙失調、毒素累積、環境因素和基因帶原等有關連,因此直到現在主流醫學並無法發展出一套公式化的處理方式,而是有賴功能醫學導向的個人化病因探究,與個別化生活型態及營養處方介入,較能有效控制甚至改變疾病的病程發展。

雖然說目前已經證實 ApoE4 的基因帶原與失智症的發作有高度相關,但從實際患者的數量上我們發現只有 5-10%的患者身上帶有相關的基因序列,換言之,大約有 90%的失智患者都與遺傳無關。目前已知的失智病因大都導向「神經元」退化,裡面就包含了神經突觸喪失、神經元萎縮死亡、也觀察到類澱粉斑塊(Amyloid plaques)沉積和神經細胞內纖維糾結(Neurofibrillary tangles)的現象。然而研究顯示:類澱粉斑塊的腦內沉積與認知功能的退化之間並沒有呈現正相關,也造成許多針對斑塊研發的藥物效果並不顯著。

失智症的研究走到今天,許多專家學者開始將目光轉向其他的致病原因,包含:細胞自噬 (autophagy)、神經發炎 (neuroinflammation)、體內氧化壓(oxidative stress)、慢性重金屬中毒 (metal ion toxin)、神經傳導異常興奮(neurotransmitter excitotoxicity)、腸道菌叢失衡 (gut dysbiosis)、未折疊蛋白反應(unfolded protein response)、膽固醇代謝異常 (cholesterol metabolism)、胰島素阻抗 (insulin/glucose dysregulation)與體內慢性感染 (chronic infection)等原因。綜合以上可能造成失智症的原因,相關醫療人員希望使用功能醫學的方法介入

失智症的處置時,可以透過以下六個步驟來進行:

1. 確保腸道處於健康狀態 「腸道優先」是功能醫學的起手式,首先要確認是否有「腸漏」現象,因為腸胃道功能會影響到腦部功能,腸漏症引發的免疫下降與發炎反應是大腦神經發炎的重要導因,因此恢復腸黏膜健康與菌叢平衡穩定是重要的第一步。
   

2. 矯正胰島素阻抗與維持血糖穩定 胰島素阻抗又稱為第三型阿茲海默症,體內過多的胰島素會刺激發炎前驅物質 (pro-inflammatory cytokine)的產生,造成血腦屏障的破壞、腦內發炎與神經元突觸的萎縮。同時,血腦屏障的破壞會引發神經膠質細胞(Neuroglial cells)的活化,啟動 NF-kB 的發炎路徑:更多發炎激素與氧化活性物質 (ROS)的產生會讓腦神經走向凋亡的惡性循環。因此降低胰島素阻抗、增加血糖穩定度與腦部健康有直接關係;為了要有效控制血糖,除了飲食習慣與生活型態的調整,藥物的使用就無法避免。近年的代謝研究也發現 GLP-1 受體作用劑 Liraglutide 在大鼠實驗中有認知增強、記憶能力增加與減少 tau 蛋白與類澱粉蛋白產生的效果。
   

3. 降低糖化終產物 (Advanced glycation end-products, AGEs)的產生 糖化終產物是蛋白質或脂肪加上糖分子,經過一連串作用形成的最終化合物,會增加慢性發炎的程度。隨著年紀增加,AGE 的上升是正常現象,但是若飲食環境中有大量的糖份攝取,造成 AGE 的異常上升,就會同時讓糖尿病與阿茲海默症的風險上升。研究發現,認知功能下降的大腦內,有較多的 AGE 受體 (AGE-receptor,RAGE ),同時 RAGE 也被認為是類澱粉斑塊進入大腦的受體,較高的 RAGE表現也已經證實與認知退化、神經元變性與神經突觸損傷有關;因此「低AGE 飲食」、減少烤煎炸、減少糖攝取,就會減少 AGE 與 RAGE 在體內的表現,不只降低失智症產生的機會,對體內其他器官一樣有保護效果。
   

4. 追求最佳的營養與賀爾蒙狀態 營養的元素包含了巨量與微量營養素,碳水化合物、脂肪、蛋白質屬於巨量營養素,維生素和礦物質屬於微量營養素。追求養生與營養的理論很多,但大多是地中海飲食 (Mediterranean diet)與斷食理論 (fasting)的變化,到目前為止的研究也顯示以上兩種飲食法對於腦部健康與延長壽命有更多的正向關聯。維生素與礦物質的補充可以透過定期的營養素檢測去做飲食與營養補充品上的調整,腦部的健康通常與 omega-3 脂肪酸、vit D, vit K、vit E、vit Bcomplex、zinc、Mg 和其他抗氧化營養素相關,但由於每個營養素參與的生理機轉從幾十個到上千個不等,在某一個問題點上可能同時有多種營養素的生理介入機制,精準營養補充的問題通常都還有賴於專業醫療人員給予協助。賀爾蒙的穩定主要包含了甲狀腺素、胰島素、腎上腺素,女性的雌激素、黃體素和男性的睪固酮。某些賀爾蒙的分泌隨著年紀增長會有分泌減少的現象,賀爾蒙的不穩定與認知功能有直接相關,除了定期檢測與補充賀爾蒙,也需要特別注意是否有自體免疫或壓力及生活型態的問題,其往往是造成荷爾蒙失調的主因。
   

5. 找出體內潛在病原與慢性感染 在處理認知障礙的過程中,一定要排除是否有感染的情況,包含梅毒(syphilis)、萊姆病 (Lyme disease)、原蟲類的焦蟲病 (Babesia sp.),還有皰疹病毒 (HSV1/Herpes virus family),因為皰疹病毒經感染後會在人體內躲藏,體內帶有 ApoE4 基因的人,也可能因為感染過而增加阿茲海默症的發病機率。另外,在長輩身上需要排除因慢性泌尿道感染與肺炎造成的瞻望 (delirium)與意識狀態改變。
   

6. 減少各樣毒素的接觸與毒物排出 包含過量酒精、重金屬、有機溶劑毒素與生物毒素,都與認知障礙和失智症相關。由於毒素的接觸於生活環境息息相關,長時間下來並不容易發現,因此建議如果有漸進式的身體疲累、噁心感、憂鬱、躁動不安或是記憶力退化,相關的毒物檢測是必要的項目。若是檢測出體內有毒物的殘留,也建議積極找出是在何時、何地接觸並做出調整,同時也可以透過醫療人員協助,進行排出毒素的療程。透過這六大面向的介入,可以有效地針對認知功能退化與希望可以預防失智症產生的人,有條理地去進行相關檢測、醫療介入、生活型態與飲食調整。目前並沒有有效針對認知功能障礙的藥物,大部分藥物仍在症狀控制與延緩病程的階段,功能醫學的長處就是找出可能的疾病原因並加以改善、逆轉相關的疾病進程,若是可以從多個角度同時介入,相信對於個案整體的生理穩定與健康狀態都能有大幅度的提升。

參考資料:

Gregory, Julie et al. “Neuroprotective Herbs for the Management of Alzheimer's Disease.” Biomolecules vol. 11,4 543. 8 Apr. 2021, doi:10.3390/biom11040543

Ferreira, Laís S S et al. “Insulin Resistance in Alzheimer's Disease.” Frontiers in neuroscience vol. 12 830. 13 Nov. 2018, doi:10.3389/fnins.2018.00830

Rabbani, Naila, and Paul J Thornalley. “Protein glycation - biomarkers of metabolic dysfunction and early-stage decline in health in the era of precision medicine.” Redox biology vol. 42 (2021): 101920. doi:10.1016/j.redox.2021.101920